EL RENACIMIENTO
LA SEÑORÍA VITELLI

La supremacía de Brancaleone Guelfucci, que caracterizó el siglo XIV, terminó con la sublevación de 1375 apoyada por los Florentinos. Gracias a dicha sublevación, Città di Castello pudo recobrar su libertad y dejarse atrás un gobierno que había degenerado transformándose en oligarquía. Después de luchas internas y batallas con los poderosos vecinos, Braccio Fortebraccio sometió a Città di Castello en 1422/1424. Siguieron luchas cruentas entre las familias tifernati para lograr el dominio sobre la ciudad (que pasó antes a los Montefeltro y luego a los Florentinos); al final, la familia Vitelli resultó vencedora. Primero con Vitellozzo y después con Niccoló, los Vitelli alcanzaron la hegemonía absoluta y lograron hacer frente a muchos ataques.
En 1474, Niccoló defendió la ciudad del asalto pontificio en los memorables 80 días de asedio. Fue derrotado y exiliado por Papa Sisto IV en Urbino, pero ocho años más tarde liberó la ciudad con la ayuda de los Montefeltro, ganándose el apodo de "Padre de la Patria". Sus sucesores fueron Paolo y Vitellozzo Vitelli.
Los logros de la familia Vitelli no fueron sólo políticos; los mayores y duraderos fueron los de naturaleza artística. Su mecenazgo convirtió Città di Castello en un crisol de varias tendencias artísticas, en un rincón de Toscana en tierra umbra gracias al estilo arquitectónico de los palacios que se inspiraban al gusto florentino. Entre el siglo XV y el XVI, llegan a Città di Castello algunos de los más importantes artistas italianos: de Rafael a Luca Signorelli, de Vasari a Parmigianino, de Gentile da Fabriano a Rosso Fiorentino, de Doceno a Ghirlandaio.
La ciudad se convirtió en un lugar de agradable bienestar donde vivían no sólo nobles y guerreros, sino también "infiniti letterati et valentissimi dottori" (muchos hombres de letras y doctores muy valientes). Mientras tanto, en 1538 gracias a Magister Mazzocchi nació el arte de la imprenta.
Los frecuentes terremotos, las repetidas pestes (terribles fueron la de 1347 y la de 1400) y las riadas del Tíber (terrible fue la de 1557) fueron flagelos recurrentes (si bien proporcionaron pequeños paréntesis de tregua entre las guerras). En cambio, las Fiestas convertían la ciudad en un "lugar de mucho gusto" y a sus habitantes en "personas hospitalarias y generosas": las "Solennità Floridiane", con torneos, tiovivos y espectáculos fueron las que caracterizaron esta época.
Después del breve dominio de Duca Valentino, que durante el sangriento "encuentro de Sanigallia" (1502) mandó asesinar a Vitellozzo Vitelli, la ciudad perdió paulatinamente su influencia y cayó de forma definitiva bajo el dominio del Estado de la Iglesia. Sin embargo, la familia Vitelli siguió gobernando la ciudad durante todo el siglo XVI y en este período emergió la figura de Alessandro Vitelli, uno de los más grandes guerreros de su tiempo.